AACR丨国内新锐首次公布iPSC来源的NK细胞疗法的临床前数据，抗血液瘤和实体瘤效果出色
2022年4月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年4月9日，一家致力于用多基因打靶技术开发细胞和器官产品的生物科技公司启函生物，在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了其自主研发的基于基因编辑诱导多能干细胞(iPSCs)技术的NK细胞疗法的临床前数据。据报道称，该疗法具有成为下一代异体细胞治疗产品的巨大潜力。
“我们相信启函的技术平台可以推进细胞治疗药物在临床上的应用。在2022 AACR上我们提供的数据证明了“Super NK”细胞的强大潜力，经过基因工程处理后的NK细胞在功能性上明显增强，对血液瘤和实体瘤具有显著的杀伤能力。” 启函生物创始人兼首席执行官杨璐菡博士表示，“另外在非人类灵长类动物模型中，我们很好地展示了启函生物的免疫兼容细胞治疗平台。在我们建立的猴子iPSC库中有多达21种基因修饰，这可以降低同种异体免疫排斥，因此我们成功地将它们分化为功能性猴子NK细胞。这也为我们提供了研究NK药代动力学（PK）和药效学（PD）的独特转化机会。”
hiPSC来源的同种异体NK细胞
工程化人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的同种异体NK细胞正在成为有前途的安全有效的现货型细胞治疗药物。与CAR-T细胞相比，NK细胞的重复给药可以部分补偿其相对较短的持久性，但随着重复给药，患者先天免疫和适应性免疫的激活对持久性和有效性的挑战也随之增大。因此，降低同种异体NK细胞的免疫原性，可以带来更好的疗效。
在此次研究中，启函生物通过“低免疫”基因编辑组合（包括多个基因敲入以及 MHC I和MHC II的敲除（2KO））工程改造的hiPSC可以有效地分化为NK细胞，其效率与非工程改造的细胞相当。这些工程化NK细胞可以通过aAPC（人工抗原呈递细胞，一种表面表达mbIL-21和CD137L的K562细胞系）进行扩增，并能够杀死肿瘤细胞。
另外，工程化NK细胞的体外T细胞增殖和细胞毒性试验结果显示，其可以逃避T细胞免疫。并且移植了CD34阳性人类造血干细胞的人源化小鼠模型还证实了与野生型NK细胞和2KO NK细胞相比，工程化NK细胞的持续时间更长。
启函生物的候选产品Hypoimmune-QN-019 NK细胞疗法就是通过将“低免疫”基因编辑组合编辑整合到其hiPSC来源的NK细胞临床候选产品QN-019中产生的。QN-019具有3个转基因，包括膜结合型IL-15、高亲和力抗切割CD16和靶向CD19的CAR。与QN-019相比，hypoimmune-QN-019 NK细胞在人源化CDX小鼠模型中显示出了更好地清除CD19阳性肿瘤细胞的效果。总的来说，启函生物开发的具有低免疫特性的hiPSC来源的同种异体NK细胞具有更强的体内持久性以及更好的重复给药效果。
“Super NK ”细胞
“Super NK”细胞即工程化hiPSC来源的NK细胞。“Super NK”细胞具有既定的安全性和独特的生物活性，尤其是其靶向实体瘤的潜在有效性。与T细胞相比，NK细胞具有识别和杀死肿瘤细胞的天然能力，同时能产生细胞因子来招募和激活免疫反应。由于各种实体瘤高度表达NK细胞的激活配体，因此，增强NK细胞上激活受体的表达有望提高其对实体瘤的杀伤活性。
启函生物开发的“Super NK”细胞，其NK细胞受体（如来自工程化hiPSC的 NKG2D和NCR）的表达比非工程化NK细胞的高出10倍以上，因此“Super NK”细胞对实体瘤的杀伤能力更强。另外，“Super NK”细胞可在体外对K562和THP-1细胞株进行十余轮的连续杀伤。更重要的是，“Super NK”细胞在体外和体内异种移植的小鼠模型中均显示出对多种实体瘤更强的杀伤能力，其作为一种潜在的细胞治疗产品，可以提高对实体瘤的疗效。
▲图片来源：“Super NK”细胞海报展示
启函生物
启函生物于2017年中国杭州成立。成立以来，启函生物累计融资金额超1亿美元，目前正处于同种异体细胞治疗的IND前期准备阶段。目前该公司基于其多基因编辑平台和移植免疫兼容平台开发了多种临床候选产品。
▲图片来源：启函生物官网
值得一提的是，2013年2月，启函生物创始人兼首席执行官杨璐菡博士作为共同第一作者，在Science期刊发表了题为RNA-Guided Human Genome Engineering via Cas9 的研究论文，该研究将CRISPR系统成功应用于人类细胞基因编辑。这篇论文与张锋团队的CRISPR-Cas9论文同一天上线。这两篇论文首次将CRISPR基因编辑成功应用于哺乳动物和人类细胞，也标志着CRISPR基因编辑时代的正式到来。
2014年，杨璐菡博士与她的哈佛导师George Church教授共同创立了美国公司eGenesis，致力于将异种器官移植带向临床应用。2017年，第一只基因编辑猪在eGenesis诞生。在担任eGenesis首席科学官的时候，杨璐菡团队已完成用CRISPR技术编辑猪细胞，完全去除了可传播给人体的猪内源性逆转录病毒（PERV）。
同年，杨璐菡博士回到国内，创办了杭州启函生物科技有限公司，继续攻关猪器官异种移植，并开发了启函独有的“移植免疫兼容”的细胞和器官平台。
2019年，启函生物和eGenesis的团队共同创造了基因编辑猪3.0。该团队将CRISPR-Cas9和转座子技术结合在一起，培育出了一种特别的猪，根除了PERV, 在免疫层面修改了12个基因，包括敲掉了3个主要的抗原和插入了12个和免疫有关的因子，修改了猪与人之间免疫和凝血方面的不兼容性。同时，该基因工程猪和其器官都具有正常的生理特征、生育能力以及转基因向下一代传递的能力。“猪3.0”的诞生标志着异种器官移植在安全性和有效性上迈出了重要的一步。
杨璐菡博士表示：“异种移植一直是我们的长期愿景。启函生物的目标是利用CRISPR基因编辑技术和移植排斥方面深厚的专业知识，生产能够躲避宿主免疫攻击的新一代细胞和器官，使其能够应用于同种异体和异种移植。”
参考资料：
1.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/17990
2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/14669
3.生物世界《启函生物首次公布NK细胞疗法临床前数据，抗血液瘤和实体瘤效果出色》
声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。
——近期热门活动一览——
▼4月12日，多元化基因修饰助力CAR-T疗法释放应用潜力
▼4月20日，走向GMP生产：mRNA药物制备工艺进展
▼7月1日-3日，上海，